– Mon fils, Stéphane, s’enferme très souvent dans sa chambre, parfois tout le week-end ; il n’a plus d’amis et rumine des idées bizarres sur la venue prochaine de Dieu.

– Mon frère revient d’une hospitalisation en psychiatrie. Son traitement lui réussit mal et il fait des mouvements saccadés involontaires…

– Ma fille me semble vraiment devenue folle : elle entend une voix lui raconter sa vie dès qu’elle allume le téléviseur.

La prévalence de la schizophrénie au cours de la vie varie, globalement, de 0,09 à 1,1 à l’échelle de la planète. Son incidence est comprise entre 0,02 % et 0,06 % selon les études, tandis que le sex-ratio de la maladie est quasiment identique dans les deux sexes. Les origines de la schizophrénie restent méconnues. La participation génétique à une dysrégulation de la neurotransmission cérébrale, essentiellement au niveau dopaminergique (hyperactivité mésolimbique) et sérotoninergique, semble acquise, mais ne représente pas à elle seule un facteur déclenchant. L’expression clinique de la maladie implique des facteurs environnementaux mal connus (hypoxie foetale, infection virale foetale, difficultés psychologiques ou sociofamiliales, etc.).

Au plan de la clinique, la schizophrénie associe, à des degrés variables, des modifications du cours de la pensée et des perceptions sensorielles, ainsi qu’un émoussement des affects. Les capacités intellectuelles demeurent préservées – du moins dans la phase initiale de la maladie. Son évolution peut se faire vers une désagrégation totale de la personnalité du patient. La schizophrénie associe plusieurs dimensions syndromiques expliquant sa complexité clinique. La prééminence de tel ou tel syndrome permet de caractériser les diverses présentations de la maladie : le syndrome dissociatif, qui englobe toutes les dimensions (intellectuelle, affective, comportementale) du psychisme ; les symptômes positifs (productifs), in- constants souvent spectaculaires (hallucinations auditives ou visuelles, illusions olfactives, etc.) ; les symptômes déficitaires (négatifs) se traduisent par des troubles de l’humeur à type de dépression ; les troubles cognitifs qui ne doivent pas être négligés afin de bénéficier d’un traitement susceptible de les limiter.

Le début de la phase clinique de la schizophrénie est décrit souvent chez un adulte jeune (18-25 ans), mais parfois après 40 ans (même si alors le diagnostic de délire chronique est plus fréquent !). Selon le cas, il se traduit par une rupture insidieuse du comportement antérieur du sujet (repli sur soi, apathie, absence de plaisir et d’initiatives, démotivation sociale, instabilité psychoaffective, imprévisibilité du comportement, ano- rexie, troubles phobiques divers, etc.) ou par une manifestation spectaculaire réalisant un tableau de bouffée délirante, une dépression ou, rarement, une catatonie (suspension de toute activité motrice avec mutisme total).

La schizophrénie évolue de façon variable, faisant alterner des phases de rémission plus ou moins prolongées avec des épisodes productifs. Certains patients présentent des formes peu évolutives dans le temps, alors que d’autres seront sujets à une désagrégation rapide de leur personnalité avec désocialisation importante.

Les rechutes, définies comme des récurrences de la schizophrénie chez des patients ayant répondu au traitement, sont fréquentes puisque le risque est estimé à 30-40 % pendant les cinq premières années de développement de la maladie. Cela justifie, entre autres, l’intérêt d’un suivi très régulier des patients schizophrènes en ambulatoire, souvent dans des centres de consultations médico-psychologiques (CMP).

Quoi qu’il en soit, l’évolution de la schizophrénie impose des hospitalisations plus ou moins récurrentes : l’un des enjeux du traitement pharmacologique, et notam- ment le recours aux formes à libération prolongée, est, précisément, de limiter la fréquence comme la durée des séjours hospitaliers et de permettre la mise en place, puis la poursuite d’un projet thérapeutique global.

La mortalité des patients schizophrènes est plus élevée que celle de la population générale.

Un diagnostic de schizophrénie peut être suspecté chez un adolescent ou un jeune adulte manifestant des comportements étranges, ces troubles constituant une rupture dans son existence et évoluant sur plusieurs mois. Il s’agit souvent d’une attitude de repli, centrée sur des préoccupations mystiques ou ésotériques, psychologiques ou pseudo-scientifiques. Cet apragmatisme s’accompagne d’un désinvestissement des activités scolaires, universitaires ou professionnelles. Si l’entourage ne comprend pas la valeur de ces signes, la maladie peut évoluer longtemps sans que le sujet ne soit vu par un médecin. Toutefois, la schizophrénie peut être découverte à la suite d’un épisode de bouffée délirante, sans signes annonciateurs, et justifier alors une prise en charge immédiate.

Une hospitalisation est indispensable pour réaliser le bilan diagnostique, qui intègre l’histoire du patient (antécédents psychiatriques, comportement général, antécédents de fugues, de tentatives de suicide, conduites d’alcoolisation ou de prise de drogues, etc.). Cette hospitalisation permet de repérer des signes dissociatifs souvent frustes : suspension du cours de la pensée et de l’expression des idées, « barrage » verbal (= brutale interruption du discours, puis reprise sur un sujet non congruent), anomalies dans les associations de pensées, difficultés de l’attention, suggestibilité ou négativisme, bizarreries comportementales, etc. Le psychiatre élimine un état dépressif atypique, un état maniaque, un trouble bipolaire avec illusions sensorielles, ou, tout simplement, une « originalité » temporaire liée à une difficile quête d’identité, situation fréquente à l’adolescence.

La prise en charge du patient schizophrène intègre plusieurs dimensions complémentaires et toutes également importantes : traitement pharmacologique, accompagnement sociopsychologique, aide éducative.

Le traitement médicamenteux est centré sur l’administration d’antipsychotiques (idéalement en monothérapie, mais, dans la pratique, deux ou trois en milieu institutionnel…), auxquels sont associés éventuellement des correcteurs d’effets indésirables, et souvent d’autres types de psychotropes (anxiolytiques, antidépresseurs).

La commercialisation dans les années 1960 d’antipsychotiques d’action prolongée (les NAP), administrés toutes les 2 à 4 semaines, a facilité la prise en charge au long cours du patient schi- zophrène en améliorant l’observance du traitement. Ces molécules estérifiées avec un acide gras (exemple : décanoate d’halopéridol = Haldol Decanoas ou de zuclopenthixol = Clopixol AP, décanoate de fluphénazine = Modécate), présentées sous la forme de solutés ou de suspensions injectables réalisés dans un solvant huileux, présentent plusieurs avantages :

– stabilisation des taux plasmatiques ;

– suppression de l’effet de premier passage hépatique ;

– assurance d’une délivrance régulière du principe actif ;

– minimisation du risque toxi-que (erreur d’administration, tentative de suicide) ;

– surtout, amélioration de la compliance au traitement.

Néanmoins, elles n’ont pas amélioré la question de la tolérance.

– une action inhibitrice D2 expliquant l’efficacité sur les signes productifs ;

– une action inhibitrice 5HT2 expliquant l’efficacité sur les signes négatifs ;

– un respect de la transmission dopaminergique nigrostriée expliquant la moindre incidence des effets extrapyramidaux aux posologies recommandées par les AMM ;

– une action favorable sur les troubles cognitifs.

Ayant les mêmes indications que les antipsychotiques conventionnels, les antipsychotiques de seconde génération se caractérisent par un profil d’action plus global sur les composantes symptomatologiques de la psychose : 1) sur la symptomatologie positive ; 2) sur la symptomatologie négative ; 3) sur le déficit cognitif.

Le profil de tolérance de ces molécules diffère de celui des antipsychotiques conventionnels sur certains points importants.

> Aux posologies recommandées, elles bénéficient d’une bonne tolérance neurologique, et exposent significativement moins le patient à des risques de dyskinésies.

> Cette bonne tolérance neurologique rend plus manifestes les troubles métaboliques, et notamment glucidiques, sans qu’ils soient plus importants qu’avec les molécules conventionnelles.

> Les molécules atypiques exposent à un risque de prise de poids variable, limité avec l’amisulpride (Solian), l’aripiprazole (Abilify) ou la rispéridone (Risperdal, RisperdalOro).

> Il importe de souligner le profil particulier de la clozapine (Leponex), qui bénéficie d’une bonne tolérance neurologique, n’expose pas à un risque de dyskinésies tardives, mais implique une surveillance hématologique étroite (risque d’agranulocytose parfois mortelle), hebdomadaire en début de traitement, puis mensuelle, avec suivi de la NFS sur un carnet dédié à cet effet, rempli et signé par le prescripteur, puis visé par le pharmacien.

Ce profil de tolérance neurologique favorable, du moins aux posologies recommandées par les AMM, explique une meilleure compliance à la prescription : leur utilisation en première ligne de traitement offre désormais aux patients des avantages reconnus par les recommandations et les conférences de consensus. Cette maniabilité autorise d’ailleurs le traitement par ce type de médicaments des pathologies diver-ses :

– dans le cadre de l’AMM : extension d’indication aux troubles bipolaires (olanzapine, rispéridone) ;

– hors AMM (à titre d’exemples) : syndrome de Gilles de la Tourette, chorée de Hutinghton, certains types de démences, trou-bles du comportement (agressivité notamment), certaines manifestations anxieuses.

Les antipsychotiques atypiques correspondent aux attentes actuelles du psychiatre qui cherche moins à obtenir l’abrasion radicale des symptômes productifs de la psychose chronique qu’à optimiser l’insertion sociale du patient, en recourant à des molécules bien tolérées, peu « cami- solantes », permettant de privilégier le placement dans des structures non hospitalières ou le maintien dans l’environnement familial. Ces possibilités sont élargies par la commercialisation de présentations injectables de rispéridone (RisperdalConsta LP IM, dans le traitement des psychoses, en particulier des psychoses schizophréniques, en relais d’un traitement antipsychotique par rispéridone orale) et d’olanzapine (Zyprexa injectable IM, dans le traitement des épisodes d’agitation et des troubles du comportement chez les patients schizophrènes, lorsque le traitement oral n’est pas adapté) venant s’ajouter à l’amisulpride (Solian).

Il convient de distinguer deux situations :

– celle de l’urgence, dans le cadre d’un accès aigu, où le médicament, administré à court terme, doit avant tout entraîner une sédation suffisante du patient agité et un rapide abrasement du délire et des manifestations hallucinatoires ;

– celle du traitement d’une psychose chronique, où le traitement doit à la fois être actif sur l’ensemble de la symptomatologie (y compris déficitaire et cognitive), et être bien toléré, notamment au niveau neurologique (on privilégie désormais dans ce contexte l’administration d’antipsychotiques atypiques) ; il faut souligner que le traitement d’une psychose chronique est loin de reposer sur la seule chimiothérapie pour englober une prise en charge institutionnelle à long terme (hôpital, appartement thérapeutique, hôpital de jour ou de nuit, etc.) et une prise en charge sociale.

Le recours au dropéridol injectable (Droleptan) a longtemps constitué une référence, les formes injectables de chlorpromazine, d’halopéridol, de cyamémazine ou de lévomépromazine ayant un délai d’action assez long. Mais l’administration du dropéridol est limitée par sa mauvaise tolérance cardiaque. Dans ce con-texte, l’amisulpride (Solian), la loxapine (Loxapac), la cyamémazine (Tercian) ou l’olanzapine (Zyprexa) constituent des alternatives privilégiées dans l’urgence psychiatrique. Si l’agitation est importante, on peut associer de façon temporaire un antipsychotique sédatif (lévomépromazine = Nozinan) ou un anxiolytique. La prescription d’un correcteur des effets extrapyramidaux ne doit pas être systématique : il faut attendre l’éventuelle survenue des effets indésirables neurologiques ou choisir initialement une molécule donnant lieu à peu d’effets secondaires de ce type. De même, le fractionnement posologique dans la journée, en gommant les effets de pics, peut réduire les risques de survenue d’une hypotension orthostatique. L’efficacité du traitement est sensible en quelques heures, sur l’agitation ou les hallucinations, et dès la première semaine sur les manifestations délirantes. Les doses étant ensuite réduites progressivement, le traitement est poursuivi, en consolidation, sur une durée de trois à six mois. S’il est inefficace, on change de molécule, en optant pour un produit appartenant à une classe différente du premier et/ou l’on se repose la question de la pertinence du diagnostic : il peut s’agir en effet d’un trouble de l’humeur à traiter par un thymorégulateur, voire par électroconvulsivothérapie.

> Choix de la molécule. Les recommandations actuelles invitent à prescrire en première intention un antipsychotique atypique (bonne tolérance neuro- logique et réduction de la symptomatologie négative iatrogène, ces facteurs tendant à améliorer l’observance du traitement et à permettre de gagner la confiance du patient, gage d’une alliance thérapeutique de qualité). En cas d’échec de cette prescription, certains experts recommandent l’essai d’une autre molécule atypique, d’autres d’administrer une molécule conventionnelle. La prescription de clozapine (Leponex) est recommandée après échec successif de deux antipsychotiques (atypique-conventionnel ou atypique-atypique).

> Posologie. L’impératif tolérance fait désormais réduire substantiellement les posologies des molécules conventionnelles, lorsqu’elles sont prescrites, par rapport aux doses usuelles dans les années 1990. Quel que soit le type de traitement, la posologie doit être augmentée progressivement, sur une semaine environ, pour atteindre les doses moyennes recommandées par l’AMM. La monothérapie constitue la règle dans le traitement du premier accès : elle facilite l’observance et limite le risque de survenue d’effets indésirables. L’administration de formes à libération prolongée ne peut trouver de place dans le traitement initial d’une schizophrénie, sauf si la molécule a préalablement été bien tolérée lors d’une administration orale, lors- que la compliance au traitement s’impose d’emblée comme problématique.

> Evaluation du traitement. Une absence totale de réponse clinique au traitement ne peut être évoquée qu’au terme de trois semaines à huit semaines d’administration régulière de l’antipsychotique à posologie stable. Ce n’est que passé ce délai qu’une évaluation clinique peut être réalisée : elle implique le traitement symptomatique des signes morbides persistants (anxiété, troubles du sommeil, agitation, etc., avec recours fréquent à l’administration de benzodiazépines ou d’antipsychotiques sédatifs à faible posologie), la prise en compte d’éventuels effets indésirables (adaptation posologique, prescription de médicaments correcteurs, etc.).

En cas de réponse clinique partielle, le traitement doit être poursuivi pendant deux à neuf semaines, sans tomber dans le piège d’une escalade posologique. A terme, l’absence de réponse ou une réponse insuffisante font envisager la prescription d’une autre molécule. En cas de réponse, le traitement est poursuivi jusqu’à rémission des symptômes : en pratique, la posologie est progressivement réduite toutes les deux à quatre semaines, sur une période de plusieurs mois. Au bout d’une année de traitement environ, lorsque la rémission obtenue semble de qualité, il est possible d’envisager l’arrêt du traitement, sous surveillance étroite.

Si la rémission est inégale ou fluctuante, le traitement est poursuivi, indéfiniment, jusqu’à rémission suffisamment durable ou, souvent, à vie. Dans cette situation, il est classique de recourir à des formes injectables à libération prolongée, qui permettent d’améliorer la compliance au traitement chez des patients qui ont une forte propension à abandonner rapidement le recours aux antipsychotiques. Très actifs, les antipsychotiques conventionnels n’ont qu’une tolérance générale médiocre et, de plus, leur formulation sous la forme de solutés huileux compromet également le confort et la tolérance locale au site de l’injection intramusculaire. Il n’existe actuellement qu’un antipsychotique atypique injectable, la rispéridone (RisperdalConsta, présenté sous forme de microsphères pour administration IM toutes les deux semaines, avec remise en suspension dans un soluté aqueux, et respect de la chaîne du froid).

> Arrêt du traitement. Lors-que l’arrêt d’un traitement antipsychotique est brutal ou trop précoce, le taux de rechutes atteint 50 % dans les 30 semaines suivant le sevrage, mais n’augmente pas ensuite sur les trois années qui suivent. En pratique, passé le cap des six premiers mois, la majorité des patients n’ayant pas rechuté demeure stable. Mais on ne sait encore prédire ceux chez lesquels les risques de rechute sont importants. Il convient donc, dans tous les cas, de réduire la posologie du traitement antipsychotique de façon progressive.

> Résistance au traitement. La notion de résistance au traitement reste souvent confondue avec celle de rechute de la maladie. La première caractérise l’impossibilité de réduire de façon satisfaisante les signes cliniques de la maladie, alors que la seconde a trait à une récurrence d’une pathologie ayant préalablement répondu au traitement. Des critères de résistance dans la schizophrénie ont été proposés par divers auteurs. On retient l’absence de rémission clinique ou sociale malgré la prescription d’au moins deux médicaments antipsychotiques à posologie élevée pendant au moins six semaines chez des schizophrènes sévères étroitement dépendants du milieu hospitalier. Une résistance caractériserait de 5 à 25 % des cas de schizophrénie.

Seule, aujourd’hui, la clozapine (Leponex) bénéficie d’une AMM dans les formes résistantes aux autres traitements, utilisés en première ligne.